一種滿足口服固體制劑連續(xù)化、柔性化及密閉生產(chǎn)的錘式粉碎系統(tǒng)的選擇與設(shè)計

口服固體制劑原輔料的前處理在粒徑分布面臨的挑戰(zhàn)是達(dá)到盡可能高的分布精度，以期在之后的制劑工藝中保持恒定的活性成分含量穩(wěn)定。除了為產(chǎn)品定制的轉(zhuǎn)速范圍而特別設(shè)計的的微粉化外，活性成分和輔料的溫度保持、晶型穩(wěn)定對于奠定口服固體制劑后端的制粒、壓片、膠囊填充奠定基礎(chǔ)，口服固體制劑前世之微粉化處理工藝至關(guān)重要。除塵之外，前處理可以通過無塵投料或自動上料系統(tǒng)解決粉塵和健康、環(huán)保問題，尤其是針對職業(yè)暴露等級(Occupational Exposure Band ,OEB）別的諸如抗腫瘤、激素、毒性藥品的微粉化處理，如此一來，口服固體制劑前處理的模塊化、柔性化、連續(xù)化、密閉生產(chǎn)工藝顯得尤為迫切。

（職業(yè)暴露等級(Occupational Exposure Band ,OEB)

在傳統(tǒng)工藝中，微粉化往往是將API活性成分及輔料通過傳統(tǒng)的20B/30B動靜齒輪粉碎形式將活性成分在強(qiáng)勢內(nèi)形成渦旋混合氣流。不同尺寸、形狀和性質(zhì)在腔室內(nèi)通過摩擦和碰撞，不斷往復(fù)，直至達(dá)到篩網(wǎng)孔徑細(xì)度。此過程在建立在不考慮粉碎過程中對溫升、OEL值、密閉性、晶型保護(hù)等諸多因素，結(jié)果是原料藥活性成分的晶型被破壞；溫升造成活性成分物性、化性變化；操作人員健康受到挑戰(zhàn)；潔凈區(qū)污染受到威脅。

(HM400錘式粉碎系統(tǒng)的多樣性)

      凡度無塵口服固體粉碎系統(tǒng)引用*的*的無菌錘式粉碎機(jī)頭（Hammer Mill-FD400型）作為粉碎核心部件，改善上述錘式粉碎過程中的粒徑分布和晶型；同時在原有的磨頭技術(shù)基礎(chǔ)上，通過外壁接觸冷卻并進(jìn)行降溫，保證連續(xù)化上料/投料過程中的溫度恒定?；钚运幬锍煞挚梢酝ㄟ^真空輸送或手套箱投料進(jìn)入設(shè)備，根據(jù)產(chǎn)品特性，通過調(diào)節(jié)粉碎機(jī)的轉(zhuǎn)速，以期達(dá)到粒徑要求。物料通常在粉碎機(jī)內(nèi)停留幾秒鐘, 即可達(dá)到所需的均勻分布，無須滯留在腔室內(nèi)，在進(jìn)入粉碎腔室前端，可采用定量給料裝置，保證物料進(jìn)入腔室粉碎的穩(wěn)定和均勻；粉碎下端一般采用IBC周轉(zhuǎn)桶以方便與混合機(jī)柔性對接，中間體物料往往在下端柔性連接一個可以稱量分裝機(jī)構(gòu)，根據(jù)需要，整個錘式粉碎機(jī)組內(nèi)部可以加入氮氣進(jìn)行惰化。

(帶溫度壓力檢測和氮氣惰化的HM400錘式粉碎系統(tǒng))

        口服制劑的連續(xù)生產(chǎn)首先是減少了復(fù)雜的清洗步驟和中間產(chǎn)物的停放時間，同時，由于生產(chǎn)效率的提高，凡度錘式口服固體制劑粉碎機(jī)的尺寸在傳統(tǒng)的粉碎機(jī)組基礎(chǔ)上大大縮小。同時根據(jù)需要，可以采用靜態(tài)的或旋轉(zhuǎn)噴嘴清洗裝置，噴嘴可設(shè)計為可伸縮的，以方便達(dá)到容器內(nèi)的所有區(qū)域。清洗結(jié)束后可以通過熱空氣吹洗，*干燥設(shè)備，以備下次使用，這也是該錘式粉碎機(jī)密封對一定壓力的氣體進(jìn)入面臨的挑戰(zhàn)。

           (帶CIP/SIP的HM400錘式粉碎系統(tǒng))

然而，并非所有的活性成分和輔料都適合采用連續(xù)工藝生產(chǎn)，而且從批次式工藝發(fā)展為連續(xù)工藝需要較高的啟動資金—工藝設(shè)備，工藝分析PAT 系統(tǒng)和可控化系統(tǒng)的首筆投資很高—往往高于經(jīng)濟(jì)條件所能允許的。同時，活性成分通常要以經(jīng)過驗證的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，因此，在制藥行業(yè)，固體制劑通常仍然以經(jīng)典的批次式工藝生產(chǎn)。

(配套無塵投的HM400錘式粉碎系統(tǒng))

 粉塵控制方面，在保證進(jìn)出料嚴(yán)格密閉情況下，需要考慮到腔體壓力的釋放和內(nèi)部氣流的流通。凡度在原有的錘式粉碎磨頭基礎(chǔ)之上引用了負(fù)壓除塵裝置，是帶自動回吹系統(tǒng)的除塵過濾裝置。該裝置在出料口附近產(chǎn)生了負(fù)壓，加速了物料的向下流動；內(nèi)部的除塵過濾器每隔一段時間會被回吹的氣壓脈沖自動清理，這保證了過濾腔體內(nèi)始終是干凈的，被吸出的物料也會回到料桶，不會造成浪費。氣動控制系統(tǒng)是直接連接過濾腔體之上，因此整個過濾系統(tǒng)*獨立運作而不受干擾；除塵系統(tǒng)通過PLC控制調(diào)節(jié)反吹和除塵時間、間隔時間等參數(shù)，滿足不同粒徑物料需求。

（應(yīng)用于口服固體制劑生產(chǎn)的可升降式HM400錘式粉碎系統(tǒng)）

       近年來, 藥物的活性程度的不斷提高（所謂HPAPI，活性藥物成分），這導(dǎo)致生產(chǎn)人員必須受到特別的初級和次級措施的保護(hù)。此外，因為很少量的藥物就有很的作用，必須要避免它與其它物質(zhì)的交叉污染。凡度無塵口服固體粉碎系統(tǒng)經(jīng)過優(yōu)化, 物料上料采用密閉的真空輸送方式，以達(dá)到無塵、連續(xù)、密閉標(biāo)準(zhǔn)的要求，以達(dá)到要求的工作場所規(guī)定的閾值。軸密封采用氣密封或者氣流吹洗，以防止產(chǎn)品泄漏出設(shè)備，并減少密封件的磨損。

（應(yīng)用于口服固體制劑生產(chǎn)的自動上料和混合的HM400錘式粉碎系統(tǒng)）

       按照質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）的理念，密閉性應(yīng)作為高活性藥物生產(chǎn)工藝設(shè)備設(shè)計的一部分，就機(jī)械構(gòu)造而言，滿足高活性藥物進(jìn)行粉碎而設(shè)計的由密閉粉碎機(jī)及相關(guān)輔助設(shè)備組成的密閉粉碎系統(tǒng)，采用了密閉隔離、負(fù)壓控制、密閉傳輸、袋進(jìn)袋出（BIBO）、WIP清洗等防塵和密閉技術(shù)，可實現(xiàn)OEL<10 µg/m3甚至更別要求的高活性藥物的粉碎操作。但藥物制劑實際檢測的OEL水平與產(chǎn)品工藝配方、甚至粒度等性質(zhì)有關(guān)，針對不同的藥物，同一設(shè)備可能會達(dá)到不同的OEL值，所以針對某一藥物，設(shè)備能達(dá)到的密閉性能需要以檢測結(jié)果進(jìn)行確定。