他達(dá)那非原料藥治療勃起功能障礙有效性和安全性分析

【摘要】  目的 對(duì)他達(dá)那非治療勃起功能障礙的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。方法 通過(guò)電子檢索和手工檢索盡可能全面地收集他達(dá)那非治療勃起功能障礙的臨床試驗(yàn)，進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果 本評(píng)價(jià)共納入１１篇質(zhì)量較高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。“漏斗圖”顯示不對(duì)稱圖形，表明可能存在發(fā)表偏倚，結(jié)果表明他達(dá)那非治療使５０％的患者勃起功能指數(shù)中有關(guān)勃起的評(píng)分達(dá)到正常（≥２６分），與安慰劑相比，能提高評(píng)分７．５２分，增加插入成功率２５％、.成功率４０％，提高勃起功能改善率２０９％，提高勃起功能指數(shù)中.滿意度、治療總體滿意度評(píng)分分別達(dá)３．２０分和３．０８分。結(jié)論 雖然潛在的發(fā)表偏倚不可避免，納入的研究質(zhì)量不一，但目前的Ｍｅｔａ分析結(jié)果顯示他達(dá)那非治療勃起功能障礙有效，并且耐受性較好。

　　勃起功能障礙（ＥＤ）是成年男性的常見(jiàn)病，７９％的ＥＤ患者意向中的治療方法是口服藥物［１］。他達(dá)那非（Ｔａｄａｌａｆｉｌ，中文商品名：希愛(ài)力）是新的選擇性５ 型磷酸二酯酶抑制劑，與西地那非和伐地那非相比，高脂飲食和飲酒不會(huì)干擾其吸收，而且其作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。

　　他達(dá)那非上市前后，研究者對(duì)其臨床療效進(jìn)行了一些研究。盡管各獨(dú)立研究樣本例數(shù)較少、研究質(zhì)量也參差不齊，但大多數(shù)研究顯示為治療ＥＤ有效、安全。迄今為止尚未見(jiàn)到該藥治療ＥＤ的臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究旨在對(duì)他達(dá)那非治療ＥＤ的有效性與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其在臨床中的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

　　１  方法

　?。保?/span>  納入標(biāo)準(zhǔn)

　?。保保?/span>   研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否隱藏或采用盲法。

　?。保保?/span>   研究對(duì)象：大于１８歲的ＥＤ患者，種族、國(guó)籍不限，診斷為ＥＤ病史不少于３個(gè)月。

　?。保保?/span>   干預(yù)措施： 治療組接受他達(dá)那非治療，對(duì)照組接受安慰劑治療。

　　１．１．４   測(cè)量指標(biāo)： 治療前后的勃起功能指數(shù)評(píng)分、性活動(dòng)日記及綜合評(píng)價(jià)問(wèn)卷的差異。

　?。保病?/span> 排除標(biāo)準(zhǔn)

　　①*性前列腺切除術(shù)（不包括雙側(cè)保留神經(jīng)前列腺癌*術(shù)）或盆腔手術(shù)造成的ＥＤ；②顯著的.畸形或已植入.假體的患者；③zui近發(fā)生過(guò)腦卒中或脊髓損傷的患者；④心臟病，如不穩(wěn)定型心絞痛、近期發(fā)生的心肌梗塞、近期做過(guò)心臟血管重建術(shù)、血壓未控制的患者；⑤顯著的肝腎功能障礙的患者；⑥正在使用硝酸酯類藥物、抗雄激素藥物或腫瘤化療藥物的患者。

　?。保场?/span> 檢索策略

　　中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“勃起功能障礙、.、他達(dá)那非、他地拉非、希愛(ài)力、他達(dá)拉非、西力士、泰地那非”為檢索詞。檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式。簡(jiǎn)單檢索用布爾邏輯運(yùn)算連接檢索詞；檢索遵循協(xié)作網(wǎng)檢索策略。計(jì)算機(jī)檢索期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)圖書館２００５ 年第３期、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索語(yǔ)種不限。同時(shí)從參考文獻(xiàn)中追溯文獻(xiàn)，并收集未發(fā)表的文獻(xiàn)。

　?。保础?/span> 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

　　由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立選擇研究并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，按預(yù)先設(shè)計(jì)的表格提取資料。如遇意見(jiàn)不一致，雙方通過(guò)討論解決， 缺乏的資料盡量與作者予以補(bǔ)充。根據(jù)隨機(jī)方法、盲法、隱藏等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。隨機(jī)方法分為３ 個(gè)等級(jí)： ①隨機(jī)方法正確；②隨機(jī)方法未描述；③隨機(jī)方法不正確。分配隱藏分３個(gè)等級(jí)：①隱藏方法恰當(dāng)；②隱藏方法未描述；③隱藏方法不恰當(dāng)。盲法分為３個(gè)等級(jí)： ①盲法正確；②盲法未描述；③盲法不正確。退出與失訪分為２個(gè)等級(jí)：①對(duì)退出與失訪的病例數(shù)及退出理由進(jìn)行說(shuō)明；②沒(méi)有提到退出與失訪。如有失訪或退出時(shí)，是否采用意向治療分析方法?；谝陨蠘?biāo)準(zhǔn)將納入的研究分為３ 個(gè)等級(jí)： Ａ（低度偏倚），所用的評(píng)價(jià)指標(biāo)均正確；Ｂ（中度偏倚）有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上指標(biāo)未描述；Ｃ（高度偏倚）有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上指標(biāo)不正確或未使用。

　?。保?/span>  統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

　　采用協(xié)作網(wǎng)提供的ＲｅｖＭａｎ４．２統(tǒng)計(jì)軟件做Ｍｅｔａ分析。計(jì)數(shù)資料采用危險(xiǎn)度差值或相對(duì)危險(xiǎn)度為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差， 各效應(yīng)量均以９５％可信區(qū)間表示。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行異質(zhì)性分析。當(dāng)亞組內(nèi)各研究間具有同質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進(jìn)行敏感性分析。用“漏斗圖”分析發(fā)表偏倚。

　?。?/span>  結(jié)果

　?。玻?/span>  納入試驗(yàn)的基本情況及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

　　納入試驗(yàn)的基本情況及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)情況見(jiàn)表１，初檢出有關(guān)文獻(xiàn)１５３篇。閱讀標(biāo)題、摘要，排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表、非臨床研究文獻(xiàn)１２６篇。剩余２７篇查找原文，排除未達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)１６ 篇。共納入ＲＣＴ １１篇（英文１１ 篇， 中文０篇）［５－１５］。其中隨機(jī)方法正確６ 篇、未描述５ 篇、不正確０篇； 分配隱藏方法正確６篇、未描述５篇、不正確０篇；盲法正確６篇、未描述５篇、未采用盲法０篇。１１項(xiàng)研究雖有失訪或丟失，但均采用了意向治療分析；zui終質(zhì)量評(píng)分，Ａ 級(jí)６ 篇、Ｂ 級(jí)５篇。納入研究.樣本量為４０９例，zui?。保玻袄?；１篇隨訪時(shí)間為３周［５］，１篇隨訪時(shí)間為６個(gè)月［６］，其余隨訪時(shí)間１２周。５篇文獻(xiàn)排除了試驗(yàn)前使用西地那非無(wú)效的患者［５－９］，其中２篇還排除了ＥＤ合并.或糖尿病的患者［５，６］。１１ 篇文獻(xiàn)分別對(duì)兩組的基線資料進(jìn)行了詳細(xì)描述，基線資料具可比性。

　?。玻?/span>  治療效果的評(píng)估

　?。玻玻?/span>   他達(dá)那非治療組與對(duì)照組對(duì)ＩＩＥＦ中有關(guān)勃起功能評(píng)分改變的影響

　　有７項(xiàng)研究包括了１ ７１７名患者進(jìn)行了治療前后ＩＩＥＦ ＥＦ評(píng)分變化的比較［５，７，９－１３］。其中治療組１ ２９２例，對(duì)照組４２５ 例。Ｍｅｔａ分析結(jié)果顯示，他達(dá)那非治療的患者提高ＩＩＥＦ ＥＦ評(píng)分明顯高于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有７項(xiàng)研究包括了１ ６１９名患者報(bào)告了zui終ＩＩＥＦ ＥＦ評(píng)分達(dá)到正常（≥２６分）的例數(shù)。zui終治療組有５０％評(píng)分達(dá)到正常，與對(duì)照組相比其增加ＩＩＥＦ ＥＦ評(píng)分正常率３６％］。

　?。玻玻?/span>   他達(dá)那非治療組與對(duì)照組對(duì)ＳＥＰ Ｑ２［能否成功插入？（是／否）］評(píng)價(jià)改變的影響

　?。保表?xiàng)研究共２ ３９２例患者進(jìn)行了治療前后ＳＥＰ Ｑ２評(píng)價(jià)的變化比較。其中治療組１ ７２０例，對(duì)照組６７２ 例。治療組增加了２９．２％的患者（５０３／１ ７２０）完成插入，與對(duì)照組相比， 他達(dá)那非治療可增加插入成功率２５％［ＲＤ ０．２５，９５％ＣＩ（０．２２， ０．２９）］。

　?。玻玻?/span>   他達(dá)那非治療組與對(duì)照組對(duì)ＳＥＰ Ｑ３［能否完成.？（是／否）］評(píng)價(jià)改變的影響

　?。保表?xiàng)研究共２ ３９２例患者進(jìn)行了治療前后ＳＥＰ Ｑ３評(píng)價(jià)的變化的比較。其中治療組１ ７２０例，對(duì)照組６７２ 例。治療組增加了４０．０％的患者（６８９／１ ７２０）完成.，與對(duì)照組相比，他達(dá)那非治療增加.成功率３３％［ＲＤ ０．３３， ９５％ＣＩ（０．２７， ０．３９）］。

　?。玻玻?/span>  他達(dá)那非治療組與對(duì)照組對(duì)ＧＡＱ Ｑ１［治療是否改善了勃起功能？（是／否）］評(píng)價(jià)改變的影響

　?。保绊?xiàng)研究報(bào)告了治療后ＧＡＱ Ｑ１評(píng)價(jià)的變化，共２ ２７５例［５－１４］。其中治療組１ ６６１例，對(duì)照組６１４例。他達(dá)那非治療組有７５．７％的患者（１ ２５８／１ ６６１）認(rèn)為治療改善了勃起功能，其改善勃起率高于對(duì)照組２０９％［ＲＲ ３．０９， ９５％ＣＩ（２．３３， ４．０９）］。

　?。玻玻?/span>   他達(dá)那非治療組與對(duì)照組對(duì)ＩＩＥＦ.滿意度、治療總體滿意度評(píng)分的影響

　?。俄?xiàng)研究共１ ４２３例患者進(jìn)行了治療前后ＩＩＥＦ.滿意度、治療總體滿意度評(píng)分的變化比較［５， ７， ９， １０， １２，１３］。其中治療組１ ０９５例，對(duì)照組３２８例。Ｍｅｔａ分析結(jié)果顯示，他達(dá)那非治療的患者提高ＩＩＥＦ .滿意度評(píng)分明顯高于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［ＷＭＤ ３．２０， ９５％ＣＩ（３．０８，３．３２）］； 他達(dá)那非治療的患者提高ＩＩＥＦ 治療滿意度評(píng)分明顯高于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［ＷＭＤ ３．０８， ９５％ＣＩ（３．００，３．１７）］。

　?。玻?/span>  副作用

　?。保表?xiàng)研究均報(bào)道用藥后出現(xiàn)副作用及導(dǎo)致退出的情況。在試驗(yàn)中報(bào)道的副作用多為輕到中度的頭痛（治療組與對(duì)照組分別為１４．４％、４．８％）、消化不良（治療組與對(duì)照組分別為９．１％、０．７％）、背痛（治療組與對(duì)照組分別為４．７％、２．５％）、面色潮紅（治療組與對(duì)照組分別為２．８％、１．３％）、鼻充血（治療組與對(duì)照組分別為２．８％、１．６％）等，一般不經(jīng)處理能逐漸緩解，而在體征、實(shí)驗(yàn)室檢查包括心電圖檢查方面均未發(fā)現(xiàn)明顯變化。１０項(xiàng)研究報(bào)告了因副作用導(dǎo)致退出，治療組和對(duì)照組例數(shù)分別為５３例和９例［５－１４］。

　?。玻?/span>  發(fā)表偏倚

　　我們對(duì)納入的１１項(xiàng)研究進(jìn)行了以ＳＥＰ Ｑ３為指標(biāo)的發(fā)表偏倚進(jìn)行漏斗圖示分析（見(jiàn)圖１），表明存在圖形不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

　?。?/span>  討論
　　
　　評(píng)價(jià)顯示他達(dá)那非治療ＥＤ有較好的效果，它對(duì)于不同年齡、不同病因、不同程度的ＥＤ患者，以及伴隨不同疾病（如心血管疾病、糖尿?。┑模牛幕颊呔茱@著地改善勃起功能、提高插入和.成功率，患者的.滿意度和治療滿意度均顯著高于對(duì)照組。他達(dá)那非半衰期長(zhǎng)、其平均終末ｔ１／２為１７．５ 小時(shí)，有３項(xiàng)研究均提示在口服他達(dá)那非后３６小時(shí)仍有相當(dāng)多的患者能成功完成.［７，１０，１５］。他達(dá)那非治療過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)的報(bào)道。它較少與６型磷酸酯酶親和，而后者存在于視網(wǎng)膜的光感受器細(xì)胞里，納入的１１項(xiàng)研究共２ ３９３例患者中僅有１例出現(xiàn)輕度的藍(lán)視癥。

　　本評(píng)價(jià)的局限性：按照Ｊａｄａｄ質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)１１篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，１１篇文獻(xiàn)質(zhì)量均較高，但其中５篇試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量稍低，對(duì)隨機(jī)化、分配隱藏及盲法的描述有限；５篇文獻(xiàn)排除了西地那非治療無(wú)效者，可能會(huì)高估治療效果；Ｍｏｎｔｏｒｓｉ等［１１］的試驗(yàn)對(duì)象為雙側(cè)保留神經(jīng)前列腺癌*術(shù)后的患者，Ｓａｅｎｚ ｄｅ等［１４］的試驗(yàn)對(duì)象為伴有糖尿病的患者，可能會(huì)對(duì)評(píng)估整體治療效果有影響；發(fā)表文獻(xiàn)語(yǔ)種全部為英文，可能漏檢其它語(yǔ)種發(fā)表的符合標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)，造成語(yǔ)言偏倚；發(fā)表偏倚的影響亦不可避免。

　　從方法學(xué)可以看出，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的所有研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，實(shí)際質(zhì)量好，所得證據(jù)可信度較高，他達(dá)那非治療ＥＤ療效肯定、不良反應(yīng)少，滿足ＥＤ患者所需。ＰＤＥ５抑制劑治療ＥＤ需長(zhǎng)期使用，由于納入文獻(xiàn)的限制，長(zhǎng)期使用他達(dá)那非的安全性有待進(jìn)一步觀察。