膜技術在發(fā)酵行業(yè)中的應用

膜分離技術是指在分子水平上，不同粒徑的混合物質在通過半滲透膜時，實現機械分離的技術。在 ２０ 世紀初出現，６０ 年代后迅速崛起的一門分離新技術。膜分離技術兼有分離、濃縮、純化和精制的功能，又有、節(jié)能、環(huán)保、分子級過濾及過濾過程簡單、易于控制等特征，目前已廣泛應用于食品、醫(yī)藥、生物、環(huán)保、化工、冶金、能源、石油、水處理、電子、仿生等領域，已成為當今分離科學中zui重要的手段之一。
 在制藥產品的成本構成中，分離、純化和濃縮在總成本中占相當高的比例，應用現代分離、純化和濃縮工藝是提高制藥工業(yè)經濟效益的重要途徑。目前，制藥工業(yè)正在越來越多地使用膜分離技術代替?zhèn)鹘y的分離濃縮工藝，并取得了良好的效益。膜技術已經成為制藥工業(yè)現代化的核心技術。
１ 發(fā)酵液的特點
 制藥工業(yè)中抗生素、維生素和氨基酸的生產主要采用以糧食為主要原料的生物發(fā)酵法，發(fā)酵液中目的產物的濃度很低，一般僅占發(fā)酵液體積的 ０．１％—５％左右，并含有大量的其他雜質，如菌絲體、蛋白質、殘存可溶底物、中間代謝產物、發(fā)酵液預處理過程中加入的物質等；而且某些目的產物的耐熱、耐 ｐＨ 值和耐有機溶劑性差。因此要從發(fā)酵液中去掉大量雜質，制取高純度的合乎藥典規(guī)定的產品，提取及精制是很重要的環(huán)節(jié)。
 選擇適當的膜分離過程，可代替某些真空轉轂過濾、板框壓濾、離心分離、絮凝、離子交換、溶媒抽提、蒸發(fā)等多種傳統的分離濃縮方法。膜分離技術成為實現發(fā)酵制藥工業(yè)產品分離的重要手段之一。
２ 發(fā)酵制藥工業(yè)中的組合膜工藝（ 圖 １）
  

２． １ 超濾
 應用膜分離技術處理生物發(fā)酵液時，對發(fā)酵液進行直接超濾實現固液分離已經越來越普遍，通過超濾來去除大分子物質，如菌絲、蛋白質、病毒、熱原等，而小分子代謝物包括目的產物、鹽類和水則幾乎全部通過超濾膜。
２． ２ 納濾
 在發(fā)酵制藥生產中，由于目的產物的濃度低，產品脫水濃縮是重要的提取工序。目前，生產中多采用多效蒸發(fā)器進行濃縮，其投資大、能耗高；同時由于蒸發(fā)的相變過程，造成產品損失，產品顏色加深；對于某些殘?zhí)呛扛叩漠a品，焦糖化還可能造成堵塞結垢。在發(fā)酵生產的脫水濃縮工藝中采用無相變、低能耗的一級或多級納濾和反滲透技術，可以極大減少后續(xù)工藝中所用溶媒及能耗，同時可以提高收率和產品質量，具有顯著的經濟效益。
３ 中空纖維微孔膜在發(fā)酵行業(yè)生產中的應用
３． １ 發(fā)酵液的濃縮
 采用 Ф ９０ ｍｍ×１ ０００ ｍｍ、膜面積 ４０ ｍ２ 的內壓式聚偏氟乙烯中空纖維微孔膜組件，組裝雙向流工藝流程。將發(fā)酵液流以 ２０ ｍｉｎ 為周期進行倒向，即發(fā)酵液流向按照通常的下進上出方式運行 ２０ ｍｉｎ后，通過閥門切換，將發(fā)酵液流向反轉為上進下出方式，運行 ２０ ｍｉｎ 后再次換向，依次循環(huán)進行，膜裝置進口壓力為 ０．１ ＭＰａ、出口壓力為 ０．０ ＭＰａ。采用這種雙向流進料的膜過濾方式，同樣濃縮 １．２ ｔ 發(fā)酵液只需要 １ ｈ 即可完成，平均濾過速度為 １５０ Ｌ／ｈ·支，遠高于通常的膜工藝下進上出運行方式。這是因為當發(fā)酵液流向處于下進上出方式時，膜組件中下半段中空纖維膜處于過濾工作狀態(tài)，上半段中空纖維膜由于近于無壓差而處于等壓清洗狀態(tài)；換向后，剛清洗完的上半段中空纖維膜進入了工作狀態(tài)，剛工作完的下半段中空纖維膜則進入了等壓清洗狀態(tài)。如此循環(huán)交替，同一支中空纖維膜組件始終處于的工作與清洗狀態(tài)。
 雙向流的工藝特點是同一支中空纖維膜組件在過濾工作過程中，同時處于工作狀態(tài)和清洗狀態(tài)，從而保持高分離功效。該工藝尤其適用于發(fā)酵液等較粘稠液體的過濾與精制，改變了以往中空纖維膜不能用于粘稠液體的過濾分離的情況，拓展了中空纖維膜的應用領域，具有設備占地少、造價低、濃縮液回收率高等優(yōu)點，尤其適用于大型發(fā)酵液處理。
３． ２ 發(fā)酵液澄清精制
 利用中空纖維膜進行 ＶＢ１２ 發(fā)酵液除菌體試驗，發(fā)酵液濕菌體含量為 １１．４％—１１．７％，濃縮液濕菌體含量為 ３３％以上；膜對菌體可 １００％截留，過濾液鏡檢 未發(fā)現菌體；過濾液澄清，黏度低，雜質少。這種精制 取代了離心機，降低了成本，提高了收率，*改變了染菌后板框過濾機不能過濾而造成的經濟損失。
試驗表明，聚偏氟乙烯中空纖維膜的通量大，膜性能恢復很好，容易清洗，結果見下表 １。
  
４ 陶瓷膜在抗生素發(fā)酵液澄清中的應用
４． １ 陶瓷膜的特點
 陶瓷膜與高聚物分離膜相比優(yōu)點是：（ １） 熱穩(wěn)定好，適用于高溫、高壓體系。試用溫度一般都可以達到 ４００ ℃，有時可以高達 ８００ ℃。（ ２）化學穩(wěn)定性好，能耐酸和弱堿，ｐＨ 值試用范圍寬。（ ３）抗微生物能力強，與一般微生物不發(fā)生生化及化學反應。
（ ４）陶瓷膜組件機械強度大。陶瓷膜一般都是以載體膜的形式應用，而載體都是經過高壓和焙燒制成的微孔陶瓷材料和多孔玻璃等，涂膜后再經過高溫
焙燒，使膜非常牢固，不易脫落和破裂。（ ５）清潔狀態(tài)好。本身無毒，不會使被分離體系受到污染。容易再生和清洗。當膜污染被堵塞后、可以進行反吹及沖洗，也可以在高溫下進行化學清洗。（ ６）陶瓷膜的孔分布窄，分離性能好。
                 缺點是：沒有彈性，比較脆；不易加工；可用于制造陶瓷膜的材料比較；成本比較昂貴；強堿條件下容易受到污染和侵蝕。
４． ２ 工業(yè)化的無機陶瓷膜分離系統
       一般包括膜組件、原料輸送系統、壓力流量測量控制系統等。采用的主要是錯流過濾方式，與終端過濾不同的是，錯流過濾存在著滲透液和循環(huán)流體兩股液體。
４． ３ 陶瓷膜在發(fā)酵制藥業(yè)的應用
４．３．１ 核酸類產品
       肌苷是我國產量zui大的核酸類產品，是一種重要的醫(yī)藥和合成其他藥物的原料（ 如利巴韋林等）。肌苷傳統的分離技術主要采用離子交換、活性炭吸附、蒸發(fā)濃縮、冷卻結晶和離心等，這些過程設備投資和操作費用高，且易引起產品的流失及質量的下降。
        有報道采用超濾膜從發(fā)酵液中提取核酸的方法，但由于發(fā)酵液中的大分子在膜表面集聚會導致其通量的迅速衰減。可以采用將發(fā)酵液加熱到  （ ９０—１１０ ℃） 再迅速冷卻到超濾過程的操作溫度（ ４０—８５ ℃）的方法來增加通量，又可以減少色素的形成；還可以采用在常溫下，通過向發(fā)酵液中加入聚乙烯亞胺以提高膜通量的方法。
       南京工業(yè)大學與有關單位合作將陶瓷膜分離技術應用于肌苷工業(yè)生產中。與舊工藝的顯著不同是在上柱離子交換前采用陶瓷膜除去了菌體和大分子等膠體物質，減少了肌苷的流失，提高了效率；同時由于大量雜質被膜分離后，使濾液的過飽和上柱成為可能，大大地減少了樹脂和活性炭的用量，相應地，再生用酸堿也大量地減少，使肌苷廠的排污量大大減少。傳統工藝和新工藝就離子交換和活性炭吸附這一工序作比較，其結果見表 ２。
                 
４． ３． ２ 抗生素
       發(fā)酵法生產抗生素同樣也存在除菌過濾問題，陶瓷膜分離技術是取代傳統工藝的適宜選擇。與傳統的離心法相比陶瓷膜過濾過程具有能耗少、回收率高、需要的洗脫劑少等優(yōu)點。
 采用陶瓷膜從發(fā)酵液中回收青霉素 Ｇ。當錯流速度提高 ２．９ 倍時，膜通量提高 ２ 倍；當錯流速度提高 ２．７ 倍時，膜通量提高 １．８ 倍，使處理同樣多的料液，可以節(jié)省 ４１％的時間。
 有人研究采用切割分子量為 １５ ｋＤａ 和 １５０ ｋＤａ的兩種管式陶瓷超濾膜和 ２０ ｋＤａ 和 ５ ｋＤａ 的片狀有機膜處理克拉維酸發(fā)酵液的方法。試驗顯示 １５０ ｋＤａ的陶瓷膜有較高的膜通量，但處理效果無法代替?zhèn)鹘y的溶劑萃取過程。１５ ｋＤａ 的陶瓷膜和 ２０ ｋＤａ 的有機膜生產的產品質量較好，同時具有較好的通量。而使用 ５ ｋＤａ 的陶瓷膜處理發(fā)酵液同量較低，且所得產品與上述兩種膜處理效果并無明顯提高。
 目前國內一些企業(yè)已經將陶瓷膜分離技術應用于抗生素生產中，如在糖肽類抗生素生產中，采用陶瓷膜分離技術替代員工一種的板框過濾進行發(fā)酵液的除菌精華，澄清效果由于板框過濾，澄清后發(fā)酵液放置時間延長，同時還降低了勞動強度。工業(yè)化裝置面積為１２０ ｍ２，日處理發(fā)酵液 １５ ｍ２，洗水量 １５ ｍ３／ｄ，濃縮比例小于 ６５％。
５ 結束語
  制藥工業(yè)是石家莊經濟的支柱產業(yè)之一，正在越來越多地使用膜分離技術代替?zhèn)鹘y的分離、濃縮工藝，該技術已成為二十一世紀*的制藥業(yè)核心技術之一。隨著膜材料、膜組件和膜設備的不斷改進，膜分離技術將扮演越來越重要的角色。