輸液制劑對(duì)瓶塞應(yīng)用中的微粒因素控制

隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展，各種輸液制劑對(duì)瓶塞的可見(jiàn)微粒、不可見(jiàn)微粒（統(tǒng)稱不溶性微粒）要求越來(lái)越高，特別對(duì)瓶塞在應(yīng)用中產(chǎn)生的微粒因素及如何控制尤為關(guān)切。

一、我們認(rèn)為我國(guó)目前輸液用包裝分為三種類型（ 1 ）玻璃瓶（ 2 ）聚丙烯塑料瓶（ 3 ）非PVC 軟袋，此三種包裝均離不開(kāi)瓶塞。原玻瓶塞在應(yīng)用當(dāng)中，為避免微粒污染制劑均采用加墊滌綸膜的翻口天然膠塞，目的保證制劑中不產(chǎn)生不溶性微粒，不影響澄清度，保證藥品安全有效。

二、 2004 年的臨近，各輸液制劑生產(chǎn)廠為配合瓶塞丁基化的要求，先后都在試用改進(jìn)瓶塞包裝，但在改用過(guò)程中，都遇到了實(shí)質(zhì)性的問(wèn)題，zui為嚴(yán)重的問(wèn)題就是微?？刂啤Ｎ覀兎治鋈纭　∠拢?/p>

　　玻璃瓶瓶塞、塑料瓶塞均為直接接觸藥物制劑的瓶塞，而軟袋包裝用在口管墊片（瓶塞）只是一種隔離墊封作用。前者對(duì)微粒控制要求尤為嚴(yán)格，但后者口管采用的半透明塑料材料制成，　　在口管位置仍有部分液體無(wú)法檢查出隱蔽微粒物質(zhì)，影響澄明度， 2002 年上半年歐洲部分國(guó)家采用聚碳酸樹(shù)脂全透明口管，而且將瓶塞直接與藥物制劑接觸，外加鋁塑蓋。

三、根據(jù)以上三種類型裝量的輸液用瓶塞出現(xiàn)微粒的來(lái)源如下：

1. 在硫化成型與切片過(guò)程中，受生產(chǎn)環(huán)境的污染。

2. 生產(chǎn)員工的人為污染（皮屑、毛發(fā)、纖維）。

3. 丁基瓶塞本身會(huì)產(chǎn)生靜電，吸附力很強(qiáng)，靠一般清洗方法是無(wú)法去掉瓶塞表面微粒。

4. 在瓶塞后處理動(dòng)態(tài)中產(chǎn)生的瓶塞與瓶塞間接的摩擦、瓶塞與清洗設(shè)備的筒體間接產(chǎn)生的摩擦，在這樣的過(guò)程均能漸漸產(chǎn)生微粒，更為嚴(yán)重的是在對(duì)瓶塞干燥時(shí)直接產(chǎn)生的摩擦造成的微粒相當(dāng)驚人，我們14 年來(lái)的體會(huì)是清洗越長(zhǎng)，越洗越臟，“因?yàn)槠咳旧碛徐o電吸附作用”。（建議采用免洗待滅菌膠塞）

5. 制劑容器在壓塞后經(jīng)高壓消毒時(shí)瓶塞產(chǎn)生的熱量壓力使瓶子內(nèi)部及塞內(nèi)部產(chǎn)生的不可見(jiàn)微粒即瓶塞的滲出物、不溶性微粒污染輸液。

6. 硅油本身的粒徑均在 13-18 微米。

四、控制的方法

1. 配方的合理性。

2. 解決瓶塞微粒應(yīng)在關(guān)鍵工序車間、工段必須空氣凈化，要求實(shí)行GMP全面質(zhì)量管理，抓微粒源頭控制。

3. 瓶塞模具在接觸藥物型腔部位要光滑，使它減輕吸附各種微粒的可能性。

4. 所有工裝器具盡量采用不銹鋼材料制作，生產(chǎn)用的壓縮空氣，必須除油、除水、除塵埃粒子。

5. 因?yàn)槠咳莻€(gè)彈性體，摩擦后容易產(chǎn)生微粒，所以在瓶塞后處理中盡可能采用靜態(tài)清洗、真空脫泡減少摩擦 碰撞。 （亦可采用靜態(tài)清洗法，蘭陵有設(shè)備工藝）

6. 不可見(jiàn)微粒（淅出物）采取特殊的工藝（高溫、高壓、保壓、抽提）。

7. 輸液廠在使用膠塞前應(yīng)嚴(yán)格按工藝環(huán)境不同等級(jí)要求打開(kāi)層層包裝，首先檢查它的澄明度、顆粒數(shù)、顆粒徑，如不合格應(yīng)立即退回瓶塞生產(chǎn)廠處理，盡量避免不確當(dāng)重復(fù)清洗造成污染。

8. 瓶塞在干燥時(shí)，應(yīng)采取特殊的工藝（半靜態(tài)干燥，既要保證不沾粘，又要使膠塞不結(jié)團(tuán)）。

9. 盡可能采用大容量小口徑容器，既可減少瓶塞的污染程度，又可降低針刺顆粒與掛珠程度（但要保證高壓時(shí)不沖破瓶塞）。

10. 高附加值的制劑采用丁基復(fù)膜膠塞。

11. 硅化的等級(jí)確定，*采用膠塞后處理設(shè)備致使接觸藥液部位不含硅油。