冷鏈管理中的凍融技術發(fā)展面臨挑戰(zhàn)
隨著生物制藥市場不斷發(fā)展，分子管線日趨豐富及復雜，這意味著敏感型藥物及中間體的數(shù)量和種類日益增多，如mRNA疫苗，這個趨勢導致市場對凍融平臺方案的需求增加，以支持生物制品原液或中間體的低溫儲存、轉運和配送。但某些生物制品可能對冷凍濃縮和解凍造成的不利影響十分敏感，比如pH值改變、離子重新分布、蛋白質變性和相分離等，為避免出現(xiàn)上述不利結果，認真考量并規(guī)劃整個凍融過程至關重要。
凍融技術并不通用，各制藥公司可能面臨不同的壓力和驅動力，這些壓力和驅動力決定著他們的運營策略。因此，在挑選適合其供應鏈的最佳凍融平臺時，各公司的決策過程和結果也有區(qū)別。
為什么選擇冷凍？因為冷凍優(yōu)勢顯著
• 低溫可減少化學和生物降解，并限制微生物生長，從而延長原液的保質期。
• 冷凍能提高工藝流程的靈活性并實現(xiàn)批量處理。
• 冷凍可減少產(chǎn)品和容器之間的相互作用，從而降低可提取物和可浸出物帶來的污染風險。
應如何選擇合適的冷鏈管理技術？
進行藥物研發(fā)及生產(chǎn)時，從細胞系開發(fā)到商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的多個階段都可能需要進行冷凍運輸。上游生產(chǎn)中涉及的冷凍操作，是為了將細胞從主細胞庫或工作細胞庫中轉移出來加以培養(yǎng)，這一步驟需要采用密閉系統(tǒng)以確保無菌處理，還需要具備在超低溫條件下保存細胞的能力，以及簡化冷鏈管理。下游生產(chǎn)中可能會涉及到中間體的冷凍操作，而最大的應用點在于原液的冷凍、儲存及解凍。隨著生物醫(yī)藥制造日益全球化，冷鏈運輸需求也大幅增加。如何將疫苗、重組治療性蛋白等高價值生物制品安全便捷地運輸?shù)较乱粋€生產(chǎn)場地，這也需要可靠的解決方案。除保證無菌處理和容器完整性外，制藥廠商還需要確保產(chǎn)品在解凍后充分混勻。
生物制品的來源和功能特征十分多樣。每種產(chǎn)品都有其不同特性，需要獨特的生產(chǎn)、運輸和儲存條件。比如蛋白質和mRNA疫苗的儲存和運輸溫度常常處于-20℃~-80℃之間，但細胞對溫度更為敏感，一般需要按照特定的冷卻梯度將其冷卻至超低溫狀態(tài)(<-135 ℃)進行儲存，以確保細胞活性。生物制品對溫度的要求關系到選擇合適的凍存容器，即凍存容器必須確保力學性能與所需溫度范圍兼容。
接著，制藥廠商應確定原液的冷凍和儲存方式。使用傳統(tǒng)的冰箱還是鼓風式冷凍機還是平板接觸式可控凍融機？應該采用可控速率冷凍還是被動冷凍技術？如果需要運輸，必須選擇合適的物流服務公司，并確保其擁有先進的技術和環(huán)境監(jiān)測手段。相關決策還必須兼顧解凍過程，應該選擇被動解凍還是受控解凍？最后，還需要考慮料液在冷凍前如何進行分裝、解凍后如何進行排液？下一步工藝流程是否包含混勻？最終的決策將取決于生物制品及其所處的生命周期階段，并依賴產(chǎn)品關鍵質量屬性(CQA)這一需求的驅動。
賽多利斯提供多種不同凍融平臺解決方案，以應對不同客戶的不同需求：
• 對于結構穩(wěn)定的生物制品原液，可以在現(xiàn)有冷凍設施上使用Celsius® FFT靈活凍融袋作為凍融容器，裝液量規(guī)格涵蓋2L、4L、6L和12L；
• 對于敏感型的生物制品原液，引入快速可控凍融解決方案Celsius® FFTp臥式平板凍融機搭配Celsius® FFTp靈活凍融袋是一個不錯的選擇，此方案可以有效減緩冷凍濃縮效應，降低凍融過程造成產(chǎn)品質量下降的風險，單批處理量高達120L；
• 而對于一些想要實現(xiàn)不同體積規(guī)模下，原液的凍融效果仍能夠保持一致的客戶需求來說，Celsius® CFT平臺解決方案是理想選擇，可最大限度減少人工操作，并實現(xiàn)整個凍融運輸網(wǎng)絡可追溯，單批處理量高達100L。
• 需要對原液凍融工藝進行開發(fā)與監(jiān)測，可以選擇適用于實驗室研發(fā)或穩(wěn)定性研究的臺式可控凍融系統(tǒng)Celsius® S3，同時它也是Celsius® CFT的縮小模型；
• 對于單批處理量高達200L及以上的原液，Celsius® FFT platform大體積凍融平臺解決方案能夠滿足用戶的大規(guī)模生產(chǎn)。
涉及冷凍料液的運輸，不僅需要考慮其運輸過程中的溫度穩(wěn)定性，前提條件更應考慮運輸安全性，而這一點往往容易被制藥廠商所忽略。賽多利斯提供的凍融平臺解決方案，包含相應的運輸解決方案，并且根據(jù)ASTM D4169條款進行了機械運輸驗證，根據(jù)ISTA 7D進行了極端夏季和冬季條件下的溫度驗證。
可靠冷鏈的重要性
冷鏈管理解決方案需要順應生物制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢。
• 強大的冷鏈有賴于安全、簡單、可靠的儲運解決方案；
• 敏感型原液需要在安全條件下及時運輸；
• 瓶子、不銹鋼罐等傳統(tǒng)冷凍方法可被采用速率可控技術的端到端凍融平臺方案取代。
量身定制，各有所好
總的來說，生物制藥公司有其獨特的應用需求，具體取決于業(yè)務類型、開發(fā)階段和產(chǎn)能。比如CMO由于項目的多樣性和差異性，所需要的凍融方案各不相同；而對于一些初創(chuàng)或小型制藥廠商，優(yōu)先考慮是選擇合適的凍融容器確保料液的安全性，并且不會增加額外的硬件設施投入。實施有效的冷鏈管理解決方案常被認為既昂貴又復雜，但如果發(fā)生原液凍融操作流程中或者冷凍運輸后料液泄漏等問題，其整改成本會更加高昂。隨著mRNA疫苗和細胞療法等先進療法產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，確保冷鏈可靠運行的解決方案將成為重中之重。
相關閱讀
1.Gentile, C., & Marciniak, M. (2017).Storing and shipping frozen APIs in single-use containers.BioPharm International, 30(6), 36–42.Retrieved from
2.Lipowicz, M. (2018).Biopharma cold-chain market forecast.Pharmaceutical Commerce, 13(3).Retrieved from
3.Shelley, S. (2020).Today’s pharma cold chain is going cryogenic.Pharmaceutical Commerce, 15(3).Retrieved from
手機版
制藥網(wǎng)手機版
制藥網(wǎng)小程序
官方微信
公眾號：zyzhan
直播中 
直播中 
直播中 
