國內(nèi)外制藥用水質(zhì)量控制的要點(diǎn)分析

制藥用水廣泛用于藥品生產(chǎn)過程和藥物制劑的制備，同時(shí)也被用作溶劑、沖洗劑等。制藥用水的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量，與藥品的安全息息相關(guān)。概述分析了中國、美國和歐盟制藥用水的管理、質(zhì)量控制要求及其差異，同時(shí)探討了制藥用水分類、注射用水制法及制藥用水微生物控制，為國內(nèi)制藥用水相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)及科學(xué)監(jiān)管提供參考。

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制藥用水是藥物生產(chǎn)中用量大、使用廣的一種輔料，廣泛用于藥品生產(chǎn)過程和藥物制劑的制備，同時(shí)也被用作溶劑、沖洗劑等［1］。制藥用水的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）曾發(fā)布多起因制藥用水微生物污染等導(dǎo)致的藥品召回事件或者警告信［2］。目前，國內(nèi)外主要藥典均規(guī)定了制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求，但各國對(duì)制藥用水的分類、制備方法及質(zhì)量控制要求存在差異。本文匯總概括了中國、美國和歐洲制藥用水的管理和技術(shù)要求，并對(duì)其分類及質(zhì)量控制的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行了對(duì)比分析，為國內(nèi)制藥用水相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)及科學(xué)監(jiān)管提供參考。

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1

國內(nèi)外制藥用水的分類及相關(guān)規(guī)定

1.1

中國

《中國藥典》2000 年版（ChP 2000）收載制藥用水，ChP 2020 規(guī)定制藥用水依其使用的范圍不同分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。一般應(yīng)根據(jù)各生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保制藥用水的質(zhì)量符合預(yù)期用途的要求。

制藥用水至少應(yīng)符合飲用水的要求。飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》［3］。純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備的制藥用水，其質(zhì)量應(yīng)符合純化水項(xiàng)下的規(guī)定。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得，應(yīng)符合《中國藥典》（ChP）細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的條件下生產(chǎn)、貯藏及分裝，其質(zhì)量應(yīng)符合ChP 注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，臨床上主要用于沖洗劑、注射劑配制的溶劑或稀釋劑，其質(zhì)量應(yīng)符合ChP 滅菌注射用水項(xiàng)下的規(guī)定［1］。

中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）2010 年修訂版對(duì)制藥用水的質(zhì)量控制，制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)以及制藥用水的制備、貯存和分配等均有嚴(yán)格的規(guī)定及要求。同時(shí)明確制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途的規(guī)定，并符合ChP 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求，同時(shí)明確制藥用水至少為純化水。純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生，純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70 ℃以上保溫循環(huán)等［4］。

1.2

美國

《美國藥典》（USP）第1 版收載了純化水與注射用水，USP 第23 版增加了純化水和注射用水電導(dǎo)率和總有機(jī)碳（TOC）的測定，2018 年修訂版USP<1231>制藥用水正式生效?，F(xiàn)行的第2022 年版《美國藥典》（USP 2022）收載的通則<1231>制藥用水包括散裝水（bulk waters）、包裝水（sterile waters，無菌水）等，散裝水包括純化水（purified water）、注射用水（water for injection）、透析用水（water for hemodialysis）及純蒸汽（pure steam）；包裝水包括滅菌純化水（sterile purified water）、滅菌注射用水（sterile water for injection）、抑菌注射用水（bacteriostatic water for injection）、滅菌沖洗用水（sterile water for irrigation）、滅菌吸入用水（sterilewater for inhalation）；另外還包括其他類型的無氨水、無二氧化碳水、去離子水等。用于生產(chǎn)純化水的質(zhì)量水源為符合美國環(huán)保署、歐盟（EU）、日本或世界衛(wèi)生組織（WHO）的飲用水，純化水可通過去離子法、蒸餾法、離子交換法、反滲透法、過濾法等技術(shù)進(jìn)行制備。注射用水是通過蒸餾法或采用等同或優(yōu)于蒸餾法的方法進(jìn)行制備［5］。美國現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）沒有直接規(guī)定制藥用水的相關(guān)要求，但對(duì)制藥用水系統(tǒng)提出了要求（如要求管道材質(zhì)為316 L 不銹鋼、靜止保存24 h 內(nèi)使用等），同時(shí)明確生產(chǎn)無菌藥品時(shí)，最后沖洗用水的質(zhì)量要達(dá)到注射用水的標(biāo)準(zhǔn)等［6］。

1.3

歐盟

《歐洲藥典》（EP）最早于1969 年收載純化水，1979 年收錄注射用水，2017 年生效了等同蒸餾技術(shù)的方法用于注射用水的制備，2019 年刪除了高純水并新增提取用水?，F(xiàn)行版EP（EP 10.6）制藥用水包括純化水、注射用水、提取用水。純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法進(jìn)行制備，注射用水由純化水經(jīng)蒸餾法、反滲透法、超濾法、納濾法、電去離子等方法制備得到的制藥用水。純化水分為散裝純化水（purified water in bulk）和包裝純化水（purified water in containers）。注射用水包括散裝注射用水（water for injections in bulk）、滅菌注射用水（sterilised water for injections）。EP 明確要求如果散裝純化水的電導(dǎo)率檢測結(jié)果不符合規(guī)定要求，應(yīng)開展元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［7-9］。

EU 于2021 年發(fā)布了更新的《制藥用水質(zhì)量指南》［10］，該指南用以指導(dǎo)人用、獸用制劑和原料生產(chǎn)時(shí)制藥用水的選擇，幫助申請(qǐng)人在申報(bào)藥品上市及補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)準(zhǔn)確選擇制藥用水的級(jí)別等。指南明確要求制藥用水要滿足EP 的要求，對(duì)制藥用水的純化、貯存系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證要求等，同時(shí)分別明確原料藥生產(chǎn)、制劑、清潔或淋洗等的可接受水質(zhì)要求，其中制劑制粒、片劑包衣和非無菌凍干前配方可接受使用的水質(zhì)為純化水，而無菌凍干前配方使用的水質(zhì)應(yīng)為注射用水。

此外，EU《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（EU GMP）明確了制藥用水的制備、貯存和分配等相關(guān)要求，新修訂的“附錄1”<無菌產(chǎn)品生產(chǎn)>還明確了注射用水系統(tǒng)應(yīng)裝備監(jiān)測TOC 和電導(dǎo)率等的連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)，并要求作為直接滅菌用的蒸汽應(yīng)符合相應(yīng)要求。

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2

制藥用水質(zhì)量控制要求

2.1

國內(nèi)外藥典制藥用水質(zhì)量控制一般要求

ChP、USP 和EP 均規(guī)定了制藥用水的質(zhì)量控制一般要求，散裝純化水、注射用水控制要求匯總見表1。對(duì)比分析顯示ChP 較EP、USP 對(duì)硝酸鹽、亞硝酸鹽、不揮發(fā)物、重金屬等控制項(xiàng)進(jìn)行檢查［11］；另外，EP 明確如散裝純化水電導(dǎo)率不符合要求，應(yīng)進(jìn)行元素雜質(zhì)評(píng)估，如用于透析液的制備還需檢測鋁元素和細(xì)菌內(nèi)毒素。與EP、USP 比較，ChP 注射用水對(duì)酸堿度、氨、亞硝酸鹽、不揮發(fā)物、重金屬等控制項(xiàng)進(jìn)行檢測，EP 明確用于制備透析液的散裝注射用水應(yīng)檢測鋁元素。ChP、USP、EP 均規(guī)定純化水中微生物每毫升不得過100 cfu，注射用水每100 毫升不得過10 cfu。

表1 各國藥典純化水和注射用水的質(zhì)控項(xiàng)對(duì)比

2.2

制藥用水關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)

2.2.1 電導(dǎo)率

電導(dǎo)率是表征物體導(dǎo)電能力的物理量，其值為物體電阻率的倒數(shù)，單位是S·cm−1或μS·cm−1［1］。電導(dǎo)率是制藥用水的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，其與制藥用水的純度密切相關(guān)，純度越髙電導(dǎo)率越小。電導(dǎo)率可快速監(jiān)測制藥用水中電解質(zhì)的總量，可反映水中氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨及二氧化碳等無機(jī)電解質(zhì)含量。因此，各國藥典對(duì)制藥用水電導(dǎo)率均有明確規(guī)定，對(duì)于純化水，ChP 電導(dǎo)率控制要求與EP 基本一致，較USP 寬松，在25 ℃ 條件下ChP 和EP 電導(dǎo)率限度均為≤5.1 μS·cm−1（25 ℃），而USP 嚴(yán)格為≤1.3 μS·cm−1 ；對(duì)于注射用水，ChP 電導(dǎo)率控制限度與USP、EP 一致，在25 ℃ 條件下，限度均為≤1.3 μS·cm−1［1，12-13］。

ChP、USP、EP 均收載了制藥用水電導(dǎo)率測定方法，大多采用水-電解質(zhì)二元混合體系的分析和總電解質(zhì)濃度的測定，該檢測方法快速、精確且操作簡單，能在線實(shí)時(shí)監(jiān)測水處理系統(tǒng)的工作情況。另外，要注意電導(dǎo)率與制藥用水的pH值和溫度有關(guān)，尤其溫度對(duì)電導(dǎo)率測定值有較大影響，由于采用溫度修正補(bǔ)償方法所得結(jié)果誤差較大，因此通常采用非溫度補(bǔ)償模式，基于實(shí)際溫度或調(diào)節(jié)至溫度（如ChP 規(guī)定滅菌注射用水調(diào)節(jié)至25 ℃），根據(jù)測得的電導(dǎo)率值與溫度（或pH值）對(duì)應(yīng)的電導(dǎo)率限度規(guī)定值比較判斷測定結(jié)論。

2.2.2 TOC 

TOC 是表征制藥用水中有機(jī)污染物含量的指標(biāo)，TOC和電導(dǎo)率已成為水質(zhì)量控制且能快速監(jiān)測的重要指標(biāo)。相較于化學(xué)需氧量（CODCr）、5 日生化需氧量（BOD5）等方法，TOC更能準(zhǔn)確、直接和全面反映水中總有機(jī)物的含量。制藥用水中的有機(jī)物質(zhì)主要來自水源、供水系統(tǒng)（包括凈化、貯存和輸送系統(tǒng)）以及水系統(tǒng)中菌膜的生長［ 1 ］。較低水平的TOC 值意味著水中有機(jī)物、微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素污染受到良好的控制?，F(xiàn)行USP、ChP 與EP 對(duì)TOC 的控制限度均為0.50 mg·L−1［1，14-15］。

ChP、USP、EP 均收載了制藥用水TOC 測定方法，有多種方法可用于測定TOC，通常應(yīng)要求TOC測定技術(shù)能區(qū)分無機(jī)碳（如水中的二氧化碳）和有機(jī)碳，能排除無機(jī)碳對(duì)測定的干擾，同時(shí)應(yīng)滿足系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的要求。

2.2.3 微生物

制藥用水在制備、儲(chǔ)存和使用過程，易被微生物污染，微生物及其代謝產(chǎn)物會(huì)嚴(yán)重影響藥品安全性，且水系統(tǒng)又比較復(fù)雜，因此制藥用水必須基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念，同時(shí)制定定期的微生物檢測控制策略，以確保制藥用水及產(chǎn)品的質(zhì)量。需要注意的是水系統(tǒng)未保護(hù)的通氣口、有缺陷的空氣過濾器、破損的安全隔膜、經(jīng)過未消毒的管道、未及時(shí)更換的活性炭、離子樹脂（尤其是未及時(shí)更換）及再生化學(xué)試劑等易引起制藥用水的微生物污染［5］。

ChP、USP 與EP 制藥用水微生物控制方法上存在較大差異，主要差異為培養(yǎng)基和檢查方法。對(duì)于純化水ChP 與EP 均采用薄膜過濾法，而USP 在推薦薄膜過濾法基礎(chǔ)上，還允許采用平皿法用于微生物限度檢查；注射用水各藥典均將薄膜過濾法作為的檢查方法。R2A 瓊脂培養(yǎng)基用于ChP 純化水和注射用水的微生物限度檢查。USP 通則<1231>制藥用水沒有微生物限度檢查用培養(yǎng)基和培養(yǎng)時(shí)間，明確了樣品采集后盡快進(jìn)行檢測，如果無法在采集2 h 檢測，樣品應(yīng)在冷藏（2～8 ℃）下保存，并在24 h 內(nèi)進(jìn)行檢測。EP 則規(guī)定散裝純化水微生物檢測采用R2A瓊脂培養(yǎng)基，包裝純化水微生物培養(yǎng)采用胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基。

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3

國內(nèi)外制藥用水監(jiān)管差異對(duì)中國的啟示

3.1

制藥用水種類

現(xiàn)行USP 收載的制藥用水分類最多，不僅包括常規(guī)的純化水、注射用水，還包括透析用水、純蒸汽、滅菌吸入用水、無二氧化碳水、無氨水等。ChP收載的制藥用水種類較少，覆蓋面較窄，這給臨床用藥安全帶來了較大風(fēng)險(xiǎn)，也難以適應(yīng)行業(yè)發(fā)展，同時(shí)不利于科學(xué)監(jiān)管。

比如對(duì)于使用量較大的透析用水或透析液制備用水，USP收載了透析用水，并在現(xiàn)行通則<1230>基礎(chǔ)上進(jìn)一步規(guī)定了電導(dǎo)率、TOC、細(xì)菌內(nèi)毒素（1 EU·mL−1）、微生物限度等控制要求［16-17］；EP 也對(duì)用于制備透析液的純化水和注射用水提出了細(xì)菌內(nèi)毒素和鋁元素等嚴(yán)格控制的要求。而ChP 未收載透析用水，也未明確相關(guān)的質(zhì)控要求，臨床使用的透析用水執(zhí)行《血液透析及相關(guān)治療用水》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（YY0572-2015），其規(guī)定了血液透析、血液透析濾過和在線血液濾過或在線血液透析濾過中制備透析濃縮液和透析液及血液透析器再處理所用水的要求，但未收入TOC 控制，同時(shí)國內(nèi)對(duì)于用于制備血濾置換液、腹膜透析液等品種的用水，通常沒有對(duì)鋁元素等進(jìn)行針對(duì)性控制。

3.2

注射用水制法

ChP 限定注射用水制法只能是蒸餾法，這與USP、EP 中注射用水制法存在較大差異。USP、EP以及日本藥典（JP 18）都可由蒸餾法與非蒸餾法制備注射用水，允許使用等同或高于蒸餾技術(shù)的純化工藝，采用反滲透、超濾組合適當(dāng)?shù)钠渌し蛛x等技術(shù)用于制備注射用水；同時(shí)，近年WHO、國際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）也發(fā)布了《非蒸餾法制備注射用水》技術(shù)報(bào)告［18］，詳細(xì)介紹和討論了注射用水非蒸餾制法。膜分離技術(shù)是一種成熟的并已經(jīng)在醫(yī)藥行業(yè)廣泛認(rèn)可和應(yīng)用的純化技術(shù)，其用于注射用水制備在歐美日已有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)在經(jīng)濟(jì)性和生態(tài)環(huán)保方面具有明顯的優(yōu)勢，有利于提高原水利用率和節(jié)能減排。國內(nèi)外注射用水制法存在的差異，這給藥品國際化生產(chǎn)和監(jiān)管帶來了極大的挑戰(zhàn)，有必要對(duì)注射用水非蒸餾制法的必要性、技術(shù)難點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和可行性等進(jìn)行分析和探討。

由于膜結(jié)構(gòu)復(fù)雜以及膜分離技術(shù)通常在常溫下運(yùn)行，因此對(duì)于膜法制備注射用水的原水和生產(chǎn)過程的微生物和內(nèi)毒素質(zhì)量監(jiān)控尤為重要。EP 要求設(shè)計(jì)階段應(yīng)盡可能考慮減少微生物污染和滋生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)基于風(fēng)險(xiǎn)分析制定更為謹(jǐn)慎的控制策略確保微生物和內(nèi)毒素的低風(fēng)險(xiǎn)并長期持續(xù)保持，如應(yīng)配置快速微生物和內(nèi)毒素質(zhì)量檢測技術(shù)作為整體控制策略的一部分，另外還要關(guān)注含氯等消毒劑對(duì)膜材的影響等?？紤]膜技術(shù)存在的風(fēng)險(xiǎn)和生產(chǎn)商有限的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，EP 還要求生產(chǎn)商在非蒸餾法實(shí)施之前要通知監(jiān)管當(dāng)局。

3.3

微生物的控制

微生物限度結(jié)果易受檢查方法、方法靈敏度、污染菌檢出率和培養(yǎng)體系等影響。ChP 制藥用水微生物檢查方法、培養(yǎng)條件等與USP、EP 存在不同，可能造成檢查結(jié)果存在差異。ChP 與EP 均規(guī)定采用薄膜過濾法作為純化水微生物限度檢查方法，USP純化水檢驗(yàn)時(shí)列舉推薦了薄膜過濾法和平皿法。已有文獻(xiàn)對(duì)比了兩種微生物檢測方法，薄膜過濾法相比平皿法更易于去除樣本中的抑菌成分，同時(shí)薄膜過濾法可以檢測更大的樣本量更適合低污染水平的水系統(tǒng)，以保證所得到的數(shù)據(jù)更具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而平皿法具有費(fèi)用低，檢測方法較簡便，微生物污染水平較高的水系統(tǒng)采用平皿法可得到更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)［19］。ChP 明確純化水和注射用水微生物限度檢查采用R2A 瓊脂培養(yǎng)基，而EP 規(guī)定根據(jù)不同水樣采用R2A瓊脂培養(yǎng)基和胰酪大豆胨瓊脂，USP則沒有明確培養(yǎng)基種類。R2A 瓊脂培養(yǎng)基和胰酪大豆胨瓊脂兩種培養(yǎng)基的主要區(qū)別為R2A 更適用于支持耐受氯氣的微生物生長，屬于低營養(yǎng)的培養(yǎng)基，而胰酪大豆胨瓊脂用于營養(yǎng)要求較高的細(xì)菌培養(yǎng)。USP 沒有簡單規(guī)定制藥用水微生物污染控制方法，其控制思路是基于不同水系統(tǒng)以及不同階段的微生物種類、數(shù)量等特征選擇適宜的微生物檢查方法、樣本量和培養(yǎng)條件，是指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn)，有利于藥品生產(chǎn)商建立適宜自身水系統(tǒng)的微生物控制策略。鑒于檢查方法、培養(yǎng)條件等對(duì)制藥用水微生物控制的直接影響以及國內(nèi)外存在的差異，有必要對(duì)我國制藥用水微生物限度檢查和控制策略開展更加細(xì)化的研究。

另外用于非無菌水性基質(zhì)藥品生產(chǎn)的制藥用水，還需根據(jù)產(chǎn)品要素、生產(chǎn)要素，進(jìn)行不可接受微生物洋蔥伯克霍爾德菌群污染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌群進(jìn)行研究和檢查，制定合理有效的控制策略［20］。

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4

結(jié)語

制藥用水直接影響藥品的安全，國內(nèi)外都非常重視制藥用水的質(zhì)量控制和監(jiān)管。伴隨醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展和中國藥品監(jiān)管的國際化進(jìn)程，需要豐富國內(nèi)制藥用水分類、完善注射用水制備工藝和優(yōu)化制藥用水的微生物限度等項(xiàng)目控制，進(jìn)一步健全我國制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系，推進(jìn)科學(xué)監(jiān)管，保障藥品質(zhì)量，同時(shí)滿足藥品國際化生產(chǎn)需求和促進(jìn)國際化監(jiān)管。制藥企業(yè)應(yīng)高度重視制藥用水質(zhì)量控制的重要性，關(guān)注不同用途的制藥用水質(zhì)量控制的差異，依據(jù)藥品及工藝要求選擇相應(yīng)的制藥用水，并制定規(guī)范的制藥用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和適宜的質(zhì)量控制策略，以持續(xù)保障藥品安全。