01
流體工藝中的管路組裝產(chǎn)品
通常會(huì)出現(xiàn)在哪些工藝段？
在生物制藥工藝中，通常而言，管路組裝是流體類產(chǎn)品中最重要的成員之一，它主要用于一次性系統(tǒng)和混合系統(tǒng)之間以及潔凈室或隔離器之間的傳輸。廣泛應(yīng)用于抗體、疫苗、細(xì)胞與基因治療等生物工藝中流體的轉(zhuǎn)移，貫穿從上游細(xì)胞培養(yǎng)、下游層析純化到終端制劑灌裝的連接，涵蓋生物制藥全工藝步驟。
今天我們就來一起了解應(yīng)用在生物制藥工藝(上游)階段的管路組裝類產(chǎn)品。
02
一次性管路組裝產(chǎn)品
在生物制藥工藝上游的應(yīng)用有哪些？
制藥工藝上游生產(chǎn)過程中，無論是一次性生物反應(yīng)器還是不銹鋼生物反應(yīng)器，都離不開管路組裝產(chǎn)品的助力。
• 通常在生物制藥工藝中的上游工藝段會(huì)涉及到哪些組裝類的產(chǎn)品呢？
• 通常這些產(chǎn)品設(shè)計(jì)的考慮要點(diǎn)是什么呢？
現(xiàn)在一起來看如下幾款常見的組裝產(chǎn)品：
培養(yǎng)基過濾組裝
對(duì)于培養(yǎng)基過濾組裝的設(shè)計(jì)，需考慮如下要點(diǎn)：
1.根據(jù)培養(yǎng)基的性質(zhì)、體積和過濾載量，選擇合適膜材及規(guī)格的過濾器，培養(yǎng)基過濾通常會(huì)有除支原體的需求，可以通過選擇0.2μm+0.1μm或0.45μm+0.1μm膜孔徑的過濾器。
2.過濾前的管路接口形式，既要考慮培養(yǎng)基儲(chǔ)液容器出口的接口形式(一般是TC50接口或CPC快接口)，也要考慮過濾器的接口形式，如果是對(duì)接TC50接口的儲(chǔ)液容器出口，對(duì)于圖示的過濾器，可以省去過濾前管路。
3.對(duì)于過濾后的管路，主要是考慮選擇無菌連接的形式和無菌斷開的形式，無菌連接可以選擇無菌連接器或熱塑管的無菌焊接，無菌斷開可以選擇無菌斷開器、熱塑管無菌斷開或金屬斷開環(huán)無菌斷開兩種形式。
上游工藝段一般選擇熱塑管的無菌斷開更普遍，確保長(zhǎng)時(shí)間的細(xì)胞培養(yǎng)不會(huì)有染菌風(fēng)險(xiǎn)。
補(bǔ)料瓶子組裝
對(duì)于補(bǔ)料瓶子組裝的設(shè)計(jì)，需考慮如下要點(diǎn)：
1.根據(jù)補(bǔ)料液體的性質(zhì)和體積，選擇合適材質(zhì)和體積的瓶子。
2.補(bǔ)料口的無菌連接一般選擇熱塑管的無菌焊接，考慮補(bǔ)液的需求，若需要長(zhǎng)時(shí)間上泵，會(huì)增加一段合適管徑的泵管，若熱塑管和泵管尺寸一致，也可以直接設(shè)計(jì)成可以上泵的熱塑管，瓶?jī)?nèi)管路長(zhǎng)度一般是直接碰到瓶底，管路斜口或魚嘴口。
3.瓶子組裝一般需要呼吸器，瓶蓋至少是2通蓋，呼吸器方向參考上圖。
取樣袋/取樣瓶
在生物制藥的生產(chǎn)過程中，無菌取樣和無菌連接是一個(gè)非常重要的步驟，是產(chǎn)品質(zhì)量的重要參考指標(biāo)，取樣的核心要求有：
• 防止污染和交叉污染，避免對(duì)產(chǎn)品或者樣品產(chǎn)生影響；
• 對(duì)環(huán)境和操作人員具有保護(hù)性；
• 取樣具有代表性，易于操作等，樂純生物可以結(jié)合客戶實(shí)際工藝，設(shè)計(jì)多種取樣管路組裝，包括(多聯(lián))取樣袋、(多聯(lián))取樣瓶等。
03
對(duì)于搭配不銹鋼反應(yīng)器的
其他取樣容器的設(shè)計(jì)需考慮的要點(diǎn)
1.根據(jù)取樣的需求，選擇合適體積的袋子或瓶子；
2.根據(jù)取樣的方式，選擇取樣管的接頭形式，上圖中的取樣瓶和取樣袋的就是使用了Y型取樣針的形式，需要搭配取樣支座一起使用，取樣支座是TC50的接口形式，適合配套不銹鋼反應(yīng)器進(jìn)行無菌取樣；
3. 取樣結(jié)束后的無菌斷開方式，一般更推薦使用手動(dòng)斷開鉗對(duì)金屬斷開環(huán)進(jìn)行斷開操作，和無菌斷開器相比，手動(dòng)斷開鉗，操作更便捷容易；
4.同樣的取樣容器，瓶子組裝需要呼吸器，瓶蓋需要3通蓋，呼吸器方向參考上圖；
5.根據(jù)取樣容器斷開后，如何對(duì)容器中的樣品進(jìn)行取樣，一般設(shè)計(jì)成魯爾取樣口或無針取樣器取樣口；
6.根據(jù)取樣數(shù)量的需求，若超過5個(gè)取樣數(shù)量，還可以設(shè)計(jì)成多聯(lián)取樣袋或多聯(lián)取樣瓶；
對(duì)于搭配一次性反應(yīng)器的取樣容器的設(shè)計(jì)，和搭配不銹鋼罐體的取樣設(shè)計(jì)不同之處在于：不需要取樣支座，取樣的方式更靈活，可以是單個(gè)取樣容器形式，通過熱塑管多次無菌連接無菌斷開來實(shí)現(xiàn)多次取樣，也可以是多聯(lián)的取樣容器來實(shí)現(xiàn)多次取樣，其中多聯(lián)取樣袋參考上圖，根據(jù)單次的取樣體積、取樣次數(shù)，靈活設(shè)計(jì)。
04
一次性管路組裝產(chǎn)品
在生物制藥工藝中有哪些法規(guī)要求呢？
根據(jù)《EU GMP Annex manufacture of sterile products, Revision 2023》中的要求，管路連接需要保障無菌需要完整、連接得當(dāng)，包括：
(一) 泄漏檢查
(二) 方案設(shè)計(jì)(無菌連接、快接、堵頭)
泄漏測(cè)試 - USP 1207、ASTM F2095–07、ISO 15747、 USP 1207.2
(一) USP <1207> 無菌產(chǎn)品包裝完整性評(píng)價(jià)
USP <1207.1> 產(chǎn)品生命周期中的包裝完整性測(cè)試一檢測(cè)方法選擇和驗(yàn)證
USP <1207.2> 包裝完整性泄露測(cè)試技術(shù)
USP <1207.3> 包裝密封質(zhì)量測(cè)試技術(shù)
(二) ASTM F2095 – 07
1.3.1 Test Method A—Pressure Decay Leak Test for Flexible Packages Without Restraining Plates
1.3.2 Test Method B—Pressure Decay Leak Test for Flexible Packages With Restraining Plates
(三)ISO 15747:Plastic container for intravenous injections:
Section A.3: an internal pressure of 50kPa between two plane parallel plates at (20 to 30) c. Maintain this pressure for 15 min.
(四)USP 1207.2：Deterministic Leak Test Technologies
Section 2.4: ASTM method A describes testing packages without use of a restraint mechanism. The method requires that the package reach a stable volume configuration (i.e., it stops stretching) to take a measurement. ASTM method B requires that the test sample is kept between restraining plates during the test to limit the volume of the pressurized package.
《國(guó)際制藥一次性使用系統(tǒng)應(yīng)用與技術(shù)指南》中的確認(rèn)與驗(yàn)證項(xiàng)目包括：
?物理性能、生物安全性能、化學(xué)兼容性能、法規(guī)檢測(cè)要求、滅菌/消毒測(cè)試, 如下圖
樂純生物擁有10多年生產(chǎn)一次性管路組裝產(chǎn)品解決方案的經(jīng)驗(yàn)，可根據(jù)工藝應(yīng)用搭配的生物反應(yīng)器、儲(chǔ)配液系統(tǒng)等生產(chǎn)設(shè)備，配套提供可靠、經(jīng)濟(jì)及安全的成熟傳輸解決方案。同時(shí)，這種方案設(shè)計(jì)能夠?qū)崿F(xiàn)液體轉(zhuǎn)運(yùn)、液體傳輸、液體過濾等工藝步驟。結(jié)合一次性產(chǎn)品本土生產(chǎn)制造的優(yōu)勢(shì)，能夠大大為用戶縮短項(xiàng)目生產(chǎn)周期、加快產(chǎn)品的上市時(shí)間、提高制造靈活性以及降低成本。
細(xì)胞培養(yǎng)周期一般持續(xù)3-14天，有些產(chǎn)品長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月，這就需要通過定期或不定期的補(bǔ)料、取樣，來控制和調(diào)節(jié)培養(yǎng)過程，以期達(dá)到最佳的培養(yǎng)效果。從上文提到上游的管路組裝產(chǎn)品我們可以發(fā)現(xiàn)，這些補(bǔ)料和取樣的操作都需要無菌操作，上游階段的這些無菌操作離不開我們的核心產(chǎn)品Le-Flex® TPE熱塑管。
一次性管路組裝中的“軸心”
Le-Flex® TPE熱塑管
國(guó)產(chǎn)替代正當(dāng)時(shí)，助力企業(yè)降本增效
由樂純生物自主研發(fā)生產(chǎn)的Le-Flex® TPE熱塑管，嚴(yán)格遵循ISO9001:2005 及ISO13485:2016 質(zhì)量管理體系，通過嚴(yán)選醫(yī)療級(jí)原材料、自主配方、自主成型工藝，能夠提供符合行業(yè)安全要求的熱塑管路。
Le-Flex® TPE熱塑管有著優(yōu)異的性能，超低水平的可提取物和顆粒物含量，可耐受伽馬輻照和高壓蒸汽雙滅菌，亞硝胺類雜質(zhì)含量極低，自主化生產(chǎn)有穩(wěn)定的供應(yīng)力，通過嚴(yán)苛質(zhì)量測(cè)試，如爆破測(cè)試、氣密性挑戰(zhàn)等。
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