高壓均質(zhì)機(jī)是制藥行業(yè)中專(zhuān)門(mén)用于分散體尺寸縮小、混合和穩(wěn)定的設(shè)備，包括粗乳液、微乳液和懸浮液。它產(chǎn)生很高的局部應(yīng)力，導(dǎo)致顆粒尺寸急劇減小。在大規(guī)模條件下的連續(xù)生產(chǎn)使得該類(lèi)設(shè)備適合規(guī)模放大方法。在高壓均質(zhì)機(jī)中，液體在高壓下通過(guò)狹窄的間隙。進(jìn)樣至均質(zhì)器的液體可以是粗乳液、微懸浮液或分散液，一般稱為預(yù)混料。根據(jù)可用的設(shè)備類(lèi)型，高壓均質(zhì)機(jī)工作壓力范圍為50 - 500 MPa。其中，能夠在200 MPa及以上壓力下運(yùn)行的均質(zhì)機(jī)被歸類(lèi)為超高壓均質(zhì)機(jī) (UHPH)。壓力的單位包括：MPa、psi、bar。均質(zhì)壓力是迫使液體通過(guò)狹窄縫隙所必需的，預(yù)混料在高壓下突然通過(guò)窄腔是導(dǎo)致尺寸減小和液滴破裂的原因。
在液體通過(guò)高壓均質(zhì)機(jī)的過(guò)程中，液體會(huì)以不同的方式組裝分子。這些分子與液體和固體在界面上相互作用，改變了液體的分子動(dòng)力學(xué)。液體的分子動(dòng)力學(xué)提供了許多同時(shí)或并行發(fā)生的界面現(xiàn)象共存的信息。研究這種界面現(xiàn)象對(duì)保持產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，特別是對(duì)開(kāi)發(fā)新型給藥系統(tǒng)具有重要意義。盡管納米藥物遞送系統(tǒng)因其特性而聞名，如保護(hù)藥物模體和通過(guò)包封控制釋放、雙重載藥、降低尺寸以及增加表面積，但在規(guī)模放大時(shí)會(huì)出現(xiàn)大量批次失敗。究其原因，在于缺乏對(duì)各工藝參數(shù)的關(guān)注，也缺乏對(duì)各參數(shù)相互依賴關(guān)系的研究。因此，采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) (DoE) 和質(zhì)量源于設(shè)計(jì) (QbD) 的方法對(duì)每個(gè)批次獲得一致的相同參數(shù)并研究各參數(shù)之間的相互依賴性至關(guān)重要。
需要強(qiáng)調(diào)對(duì)高壓均質(zhì)機(jī)工藝參數(shù)的了解是因?yàn)檫@些變量會(huì)對(duì)許多物理化學(xué)特征產(chǎn)生影響，包括大小、表面電荷和多分散性指數(shù) (PDI)，影響穩(wěn)定性和細(xì)胞攝取。納米顆粒可以根據(jù)其各種物理化學(xué)特性進(jìn)行優(yōu)化，從而使納米懸浮液、納米乳液或自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)在藥物釋放方面達(dá)到優(yōu)化的輸出結(jié)果。
影響工藝的參數(shù)
均質(zhì)壓力
均質(zhì)壓力是迫使液體通過(guò)狹窄間隙的壓力，范圍在10到500 MPa之間。液滴經(jīng)歷剪切、空化和湍流，從而分解成更小的液滴。液滴只有當(dāng)有足夠的剪切來(lái)克服Laplace壓力時(shí)才會(huì)破裂。均質(zhì)壓力的增大會(huì)形成更強(qiáng)的渦流，進(jìn)一步減小液滴的尺寸。壓力的增加會(huì)產(chǎn)生更高的壓降，這很容易克服Laplace壓力并導(dǎo)致尺寸進(jìn)一步減小。因此，均質(zhì)壓力通過(guò)湍流直接影響顆粒尺寸，使其成為一個(gè)關(guān)鍵的工藝參數(shù)。力密度成為獲得預(yù)期平均粒徑時(shí)需要調(diào)整的重要參數(shù)。
循環(huán)次數(shù)和時(shí)間
在定的壓力條件下，收集的預(yù)混料再次循環(huán)通過(guò)狹窄的間隙，一個(gè)循環(huán)完成。當(dāng)液體再次經(jīng)歷剪切、空化和湍流時(shí)，液滴的大小也進(jìn)一步減小。因此，在恒定壓力條件下，循環(huán)/再循環(huán)次數(shù)與平均直徑大小直接相關(guān)。完成一個(gè)循環(huán)所需的時(shí)間取決于液體的粘度。由于液滴尺寸的減小，在經(jīng)過(guò)兩到三次循環(huán)后，乳化液的粘度降低，從而減少了完成循環(huán)所需的時(shí)間。
流體動(dòng)力學(xué)
在某些產(chǎn)品線中，中試和生產(chǎn)規(guī)模均質(zhì)機(jī)內(nèi)部的流體動(dòng)力學(xué)會(huì)略有不同，因?yàn)橛糜谏a(chǎn)規(guī)模的均質(zhì)機(jī)間隙高度較高。對(duì)于具有三活塞泵或五活塞泵的生產(chǎn)或中試規(guī)模的高壓均質(zhì)機(jī)，脈沖很小，只會(huì)導(dǎo)致流場(chǎng)中的輕微振蕩。這不會(huì)影響效率，并且意味著對(duì)生產(chǎn)和中試規(guī)模高壓均質(zhì)機(jī)的研究證明持續(xù)流入是合理的。在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模設(shè)備的情況下，脈沖足夠大并且確實(shí)會(huì)改變流場(chǎng)。當(dāng)所有其它參數(shù)保持不變時(shí)，脈沖也有望導(dǎo)致更有效的擊穿，因?yàn)樵谕ㄟ^(guò)間隙期間流速更高。因此，在轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)規(guī)模高壓均質(zhì)機(jī)的結(jié)果時(shí)，應(yīng)考慮每種規(guī)模的可變性。
高壓均質(zhì)機(jī)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用
納米粒徑降低
高壓均質(zhì)機(jī)在制藥行業(yè)中主要用于粒徑降低，因?yàn)樗軌蚶脡毫㈩A(yù)混料中的顆粒/小球分解成具有均勻尺寸范圍的顆粒。由于它適用于水性和非水性料液，并且能夠克服傳統(tǒng)球磨方法的缺點(diǎn)，如高非晶化、多晶化和金屬污染，因此常常成為優(yōu)選技術(shù)。減小顆粒大小有助于減少所需劑量，從而減少副作用，并可提高生物利用度和溶解特性。
提高溶解性和生物利用度
此前研究報(bào)道了使用高壓均質(zhì)機(jī)通過(guò)有效地將粒徑減小到納米級(jí)來(lái)提高BCSⅱ類(lèi)藥物 (如螺內(nèi)酯，布地奈德和奧美拉唑)的溶出速率和生物利用度。同時(shí)，使用高壓均質(zhì)機(jī)配制硝苯地平納米顆粒后，除提高飽和溶解度外，還成功地提高了溶解速率。此外，有研究利用反溶劑沉淀法和高壓均質(zhì)技術(shù)制備了塞來(lái)昔布納米顆粒，結(jié)果顯示，與反溶劑沉淀法相比，通過(guò)高壓均質(zhì)機(jī)技術(shù)獲得的塞來(lái)昔布樣品具有更好的溶解性能。溶解性能的增強(qiáng)是由于通過(guò)高壓均質(zhì)機(jī)處理后轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的晶體形式。 低水溶藥物的生物利用度和溶出度較低。在這種情況下，減小粒徑是提高生物利用度的有效途徑。對(duì)于納米乳液，在O/W納米乳液的油相內(nèi)負(fù)載藥物顯示出增強(qiáng)的吸收。由于納米液滴的存在，納米乳劑與胃腸道粘膜的接觸面積增大，其吸收率明顯高于粗乳劑。
抑制晶體生長(zhǎng)和分解大團(tuán)聚體
雖然添加增溶劑是減少晶體生長(zhǎng)和顆粒聚集的主要方法，但Baxter發(fā)明了一種名為“NANOEDGE”的組合技術(shù)。在該技術(shù)中，將沉淀的納米顆粒立即置于高壓均質(zhì)機(jī)中以抑制晶體生長(zhǎng)并破壞大團(tuán)聚體。研究表明，高壓均質(zhì)可以將拉長(zhǎng)的顆粒(微米級(jí))分解成更小的顆粒 (納米級(jí)) ，生成扁圓形和棒狀的納米顆粒。 降低液滴再聚結(jié) 主動(dòng)均勻化的兩個(gè)區(qū)域被描述為窄區(qū)和再聚結(jié)區(qū)。在窄區(qū)，液滴快速破碎，幾乎沒(méi)有再聚結(jié)，在再聚結(jié)區(qū)，液滴相互作用開(kāi)始占主導(dǎo)地位，湍流強(qiáng)度下降。有效液滴尺寸控制是破碎和再聚結(jié)之間平衡的結(jié)果，可以通過(guò)以下方式減少再聚結(jié)：
添加乳化劑/表面活性劑- 乳化劑/表面活性劑的加入通過(guò)覆蓋新破碎的液滴來(lái)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定，以避免聚結(jié)，從而克服了熱力學(xué)不穩(wěn)定性。根據(jù)乳液在分散區(qū)停留時(shí)間的不同，可選用不同的乳化劑/表面活性劑。
優(yōu)化乳化過(guò)程中的能量輸入 - 在一定范圍內(nèi)，液滴尺寸無(wú)法減小，甚至乳化劑效率也會(huì)降低。過(guò)度加工會(huì)導(dǎo)致液滴穩(wěn)定性變差。
分散相濃度 - 分散相濃度的增加使液滴尺寸增大，使液滴擊穿過(guò)程困難。乳化劑覆蓋新破碎液滴的效果失效。
溫度 - 熱均質(zhì)工藝的使用提高了藥物顆粒的速度，從而增強(qiáng)了藥物的分配和尺寸減小。它主要用于脂質(zhì)載體。然而，它也存在一定的缺點(diǎn)，如在熱不穩(wěn)定物質(zhì)的情況下使用有限、降解、脂質(zhì)轉(zhuǎn)化不確定等。冷均質(zhì)可克服這些缺點(diǎn)。這兩種方法各有意義，可以單獨(dú)使用，也可以聯(lián)合使用，以獲得預(yù)期的尺寸減小。
提高載藥能力和包封效率
有研究通過(guò)常規(guī)均質(zhì)和冷、熱均質(zhì)相結(jié)合制備了載去羥肌苷的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。由于藥物的親水性，使用高壓均質(zhì)機(jī)配制的載去羥肌苷納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的載藥容量和包封效率非常低。但是，在冷、熱均質(zhì)中去羥肌苷的載量和包封率值增加到 3.39 ±0.63% 和 51.58 ±1.31%。這表明其在脂質(zhì)相中的溶解度顯著提高，這是通過(guò)使用熱高壓均質(zhì)方法減小其粒徑而實(shí)現(xiàn)的。 減少脂質(zhì)體的囊泡聚集 小的單層脂質(zhì)體囊泡以提供增強(qiáng)的血漿壽命和實(shí)現(xiàn)更大的組織定位而聞名。高壓均質(zhì)機(jī)作為一種新興技術(shù)，被廣泛應(yīng)用于減少囊泡聚集，其可減少多層脂質(zhì)體的數(shù)量。例如基于白蛋白結(jié)合紫杉醇的藥物遞送系統(tǒng)，其使用高壓均質(zhì)機(jī)來(lái)裝載白蛋白和紫杉醇。此外，在制備囊狀磷脂凝膠時(shí)，利用高壓均質(zhì)機(jī)的嚴(yán)苛壓力條件水解磷脂，生成單層小囊泡。
利用高壓均質(zhì)機(jī)原理制備膠體配方
用高壓均質(zhì)機(jī)制備納米顆粒，所使用的預(yù)混料可以是粗乳液、分散體或懸浮液。它們通過(guò)機(jī)械剪切或提供物理能量將液體相 (分散相) 分散到另一相 (分散介質(zhì)) 中而制備。對(duì)于粒徑較大的懸浮液和分散液，在進(jìn)入高壓均質(zhì)機(jī)之前，可以先用超聲、高剪切均質(zhì)機(jī)或膜乳化系統(tǒng)等高能系統(tǒng)對(duì)其進(jìn)行預(yù)處理。預(yù)混料的預(yù)處理是必要的，因?yàn)榇箢w?？赡芏氯g隙。
在高壓均質(zhì)機(jī)中，這種預(yù)混料在高壓下通過(guò)狹窄的間隙從進(jìn)口室被強(qiáng)制送到出口室。收集到的均質(zhì)產(chǎn)品可以再次循環(huán)進(jìn)入給料機(jī)，使均質(zhì)過(guò)程持續(xù)進(jìn)行，以獲得進(jìn)一步的粒徑降低。然后將得到的*終產(chǎn)品進(jìn)行凍干。在脂質(zhì)納米顆粒的開(kāi)發(fā)中，高壓均質(zhì)機(jī)的適用性使其比其它方法更受青睞。熱均質(zhì)法和冷均質(zhì)法在納米顆粒的研制中取得了良好的效果。
總結(jié)
通過(guò)使用高壓均質(zhì)機(jī)來(lái)配制納米顆粒，可以對(duì)不同的理化性質(zhì)進(jìn)行定制，從而增強(qiáng)活性成分(API)的穩(wěn)定性、有效性和遞送。 高壓均質(zhì)機(jī)的附加優(yōu)勢(shì)是它利用兩種力，一種是由于機(jī)械作用，另一種是由于壓力來(lái)處理顆粒，這使得有可能獲得一致、均勻的顆粒尺寸。分子液體的處理步驟，包括沖擊、空化、湍流或剪切力，都會(huì)影響具有均勻尺寸的顆粒的形成，并增強(qiáng)穩(wěn)定性。高壓均質(zhì)機(jī)處理的結(jié)果可影響許多預(yù)期的**方法，包括生物利用度或改進(jìn)的靶向能力。這些因素對(duì)納米藥物中的藥物遞送系統(tǒng)非常重要，因?yàn)楂@得具有所需表面積的小尺寸在**的有效**中起著關(guān)鍵作用。高壓均質(zhì)機(jī)技術(shù)將在工業(yè)和研究層面產(chǎn)生更廣泛的影響，這將得益于高壓均質(zhì)機(jī)功能的顯著改進(jìn)，允許在所需的藥物應(yīng)用方面具有靈活性和功能性。
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